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膠原蛋白純化解決方案及案例分享

膠原蛋白 (collagen) 是一類(lèi)常見(jiàn)于脊椎動(dòng)物的生物大分子，在哺乳動(dòng)物組織器官中含量較為豐富，通常占到機(jī)體總蛋白質(zhì)含量的30%。在人體內(nèi)，膠原蛋白廣泛存在于皮膚、骨骼、肌肉等組織中，主要起到支持、修復(fù)和保護(hù)組織細(xì)胞的作用，同時(shí)還參與細(xì)胞的增殖、分化、遷移和信號(hào)傳遞等生理生化行為，是構(gòu)建機(jī)體框架的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)蛋白。

盡管膠原蛋白是人體中最為關(guān)鍵的蛋白質(zhì)之一，但其組成、結(jié)構(gòu)卻較為簡(jiǎn)單。它是由多個(gè)原膠原組裝而成的纖維狀蛋白質(zhì)。原膠原作為膠原蛋白的基本單位，由三條多肽鏈組成，其一級(jí)結(jié)構(gòu)具有(Gly-X-Y)n 重復(fù)序列，其中X和Y通常為脯氨酸和羥脯氨酸，少數(shù)為賴(lài)氨酸和羥賴(lài)氨酸。三條原膠原肽鏈通過(guò)鏈間氫鍵相互盤(pán)繞形成穩(wěn)定的三螺旋結(jié)構(gòu)（圖1）。原膠原三螺旋構(gòu)象的穩(wěn)定性依賴(lài)于羥脯氨酸羥基所形成的強(qiáng)氫鍵，可提高膠原蛋白強(qiáng)度；脯氨酸和羥脯氨酸的組合能使膠原三螺旋結(jié)構(gòu)發(fā)生急劇扭曲、纏繞，提高膠原蛋白的穩(wěn)定性。

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圖1：三條原膠原肽鏈通過(guò)鏈間氫鍵相互盤(pán)繞形成穩(wěn)定的三螺旋結(jié)構(gòu)

天然膠原蛋白的來(lái)源較狹窄，主要通過(guò)獲取陸生動(dòng)物膠原（如：豬皮和牛皮等）和水生動(dòng)物膠原原料（如：魚(yú)皮、魚(yú)骨和魚(yú)鱗等）利用熱水浸提法、酸堿水解法和酶解法等傳統(tǒng)方法提取而來(lái)。此外，由于人類(lèi)的某些宗教信仰和人畜共患病風(fēng)險(xiǎn)的存在，使得人們開(kāi)始尋找其他更安全、有效的膠原蛋白制備方法。

隨著基因工程、蛋白質(zhì)工程等學(xué)科研究的快速發(fā)展和成熟，重組膠原蛋白研究也加速推進(jìn)。與傳統(tǒng)的提取法相比，重組膠原蛋白產(chǎn)品純度、穩(wěn)定性及安全性更高。隨著重組膠原蛋白技術(shù)的持續(xù)發(fā)展，其市場(chǎng)份額也逐年提升（圖2）。

圖2: 2021-2027E 中國(guó)膠原蛋白市場(chǎng)份額

（圖片來(lái)源：沙利文：2025年全球重組III型膠原蛋白市場(chǎng)研究報(bào)告）

重組膠原蛋白的生產(chǎn)工藝解析

目前，在重組膠原蛋白上游發(fā)酵領(lǐng)域，片段類(lèi)重組膠原蛋白主要通過(guò)原核/酵母表達(dá)系統(tǒng)進(jìn)行制備，而全長(zhǎng)類(lèi)重組膠原蛋白則主要通過(guò)哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)（如：CHO細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)）進(jìn)行生產(chǎn)。

百林科可提供10 L-2000 L規(guī)模的生物反應(yīng)器，可滿(mǎn)足從小試、中試到工業(yè)級(jí)別的制備需求。其中包括一次性搖擺式、一次性罐體式等生物反應(yīng)器，同時(shí)還有實(shí)驗(yàn)室規(guī)模常用于工藝開(kāi)發(fā)、優(yōu)化用的臺(tái)式玻璃生物反應(yīng)器。

而在重組膠原蛋白下游純化領(lǐng)域，近年來(lái)層析工藝開(kāi)始發(fā)揮越來(lái)越重要的作用。從理論上分析，絕大部分膠原蛋白其PI≥7.0，所以離子交換層析技術(shù)常用于膠原蛋白類(lèi)項(xiàng)目的純化制備。陽(yáng)離子交換層析可有效抓取膠原蛋白分子，實(shí)現(xiàn)目標(biāo)物與雜質(zhì)的快速分離，而陰離子交換層析利用流穿模式可用于去除內(nèi)毒素等痕量雜質(zhì)。此外，膠原蛋白的疏水性較好，因此疏水填料也是膠原蛋白類(lèi)項(xiàng)目的常用填料。

百林科作為一家技術(shù)成熟、業(yè)務(wù)覆蓋范圍廣泛的生物制藥供應(yīng)商，可提供下游純化各個(gè)規(guī)模的核心裝備和耗材的解決方案，包括填料、層析柱和層析系統(tǒng)等。

重組膠原蛋白的一般技術(shù)路線(xiàn)

圖片5.png

圖3：百林科在重組膠原蛋白上的整體解決方案

應(yīng)用案例

案例1：重組膠原蛋白（Ⅲ型）片段純化工藝開(kāi)發(fā)

圖4：（左）SP Chromstar^? XL 一步純化圖譜；（右）SEC-HPLC檢測(cè)圖。

此案例中，目標(biāo)蛋白為55 kDa大小的Ⅲ型重組膠原蛋白片段，由酵母分泌表達(dá)。項(xiàng)目要求一步純化，使得SEC-HPLC純度≥95%。經(jīng)SP Chromstar? XL一步純化，載量為140 g/L，洗脫樣SEC-HPLC純度為98.50%。

案例2：重組膠原蛋白（Ⅴ型）片段純化工藝開(kāi)發(fā)

圖5：（左）MaXtar^? MMC HR一步純化圖譜；（右）電泳檢測(cè)圖。

此案例中，目標(biāo)蛋白由酵母表達(dá)，是Ⅴ型重組膠原蛋白片段，大小為26.9 kDa。項(xiàng)目要求一步純化，純度≥95%，收率≥85%。經(jīng)MaXtar? MMC HR一步純化，洗脫樣電泳純度＞95%，收率為90%。

案例3：重組膠原蛋白（Ⅰ型）片段純化工藝開(kāi)發(fā)

圖6：（左）MaXtar^? MMC HR純化圖譜；

（右）SEC-HPLC檢測(cè)圖。

此案例中，目標(biāo)蛋白是Ⅰ型重組膠原蛋白片段。經(jīng)MaXtar? MMC HR一步純化，洗脫樣SEC-HPLC純度為95.09%，收率為80%。

百林科蘇州應(yīng)用中心簡(jiǎn)介

占地面積3000sqm，設(shè)有研發(fā)辦公區(qū)、細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)室、微生物實(shí)驗(yàn)室、純化實(shí)驗(yàn)室、中試車(chē)間、分析實(shí)驗(yàn)室。蘇州應(yīng)用中心致力于為客服提供上下游工藝開(kāi)發(fā)，小試及中試規(guī)模樣品制備，驗(yàn)證及培訓(xùn)等服務(wù)。

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