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一次性技術(shù)在ADC偶聯(lián)工藝中的兼容性考量

抗體偶聯(lián)藥物（Antibody-drug conjugates，ADC）是近三年迅速發(fā)展的一類生物治療腫瘤藥物。ADC利用連接子（Linker）將單克隆抗體（mAb）與有效載荷（Payload）連接（圖1）。利用單克隆抗體的特異性，ADC可準(zhǔn)確地作用于靶點(diǎn)，降低藥物對(duì)正常細(xì)胞的毒副作用。ADC 兼具抗體藥物的特異性、穩(wěn)定性和小分子毒素對(duì)腫瘤細(xì)胞的藥效學(xué)特性，是目前抗腫瘤藥物研究的熱點(diǎn)方向之一，至今全球共有15款A(yù)DC獲批上市。

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圖1 抗體偶聯(lián)藥物結(jié)構(gòu)示意圖

傳統(tǒng)的ADC偶聯(lián)反應(yīng)利用抗體賴氨酸的氨基，或打開(kāi)鏈間二硫鍵獲得的半胱氨酸的巰基進(jìn)行偶聯(lián)。賴氨酸的氨基與活化的羧酸酯連接子通過(guò)酰胺鍵連接，半胱氨酸的巰基與馬來(lái)酰亞胺基團(tuán)反應(yīng)（圖2）。

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圖2 基于半胱氨酸（上圖）和基于賴氨酸（下圖）的抗體偶聯(lián)修飾示意圖

ADC中常用的細(xì)胞毒性藥物在健康和安全方面風(fēng)險(xiǎn)都比較高，這給它們的制造帶來(lái)了獨(dú)特的挑戰(zhàn)，特別是偶聯(lián)反應(yīng)的遏制，以及隨后通過(guò)多種方法去除未偶聯(lián)的藥物、溶劑和不需要的產(chǎn)品變體。采用一次性“封閉系統(tǒng)”可以提供優(yōu)勢(shì)：消除批次之間的交叉污染、避免清潔過(guò)程中產(chǎn)生大量有毒廢物以及最大限度地減少操作人員接觸有毒藥物，這些都對(duì)ADC制造商具有特別的吸引力。

從傳統(tǒng)的不銹鋼或者玻璃罐過(guò)渡到一次性技術(shù)，帶來(lái)了前所未有的挑戰(zhàn)，在ADC制造過(guò)程中，經(jīng)常使用二甲基亞砜（DMSO）、二甲基乙酰胺（DMAC）和二甲基甲酰胺（DMF）等溶劑（圖3）。工藝流體和用于制造一次性部件的塑料/彈性體材料之間的相容性顯然是至關(guān)重要的，需要進(jìn)行評(píng)估。

微信圖片_20231213092706.png 圖3 ADC偶聯(lián)反應(yīng)過(guò)程

為了最大限度地降低成本并縮短藥物上市時(shí)間，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估對(duì)于ADC生產(chǎn)中一次性系統(tǒng)的實(shí)施和鑒定/驗(yàn)證至關(guān)重要。主要風(fēng)險(xiǎn)因素包括：

1. 工藝流體和一次性系統(tǒng)之間的化學(xué)兼容性

2. 產(chǎn)品組成

3. 材料接觸面積

4. 接觸時(shí)間

5. 工藝溫度

6. 預(yù)滅菌方法

7. 最終容器封閉系統(tǒng)

化學(xué)兼容性測(cè)試與評(píng)估

百林科研究評(píng)估了DMSO、DMF和DMAc對(duì)ADC偶聯(lián)過(guò)程中一次性耗材的化學(xué)兼容性。

測(cè)試方法：將待測(cè)試劑注入到1L一次性儲(chǔ)液袋內(nèi)，室溫懸掛放置，每天觀察袋體內(nèi)試劑、袋體及管路的變化。到達(dá)時(shí)間節(jié)點(diǎn)后，測(cè)試袋體膜厚度、完整性、裝載體積、跌落和熱合強(qiáng)度；針對(duì)接頭和管路，進(jìn)行目檢外觀、厚度測(cè)量、尺寸測(cè)量、耐壓測(cè)量、切向扭力測(cè)試、保壓測(cè)試和力矩測(cè)試。

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結(jié)果表明，在30℃情況，管路與100%DMSO或100%DMAC的溶劑接觸情況下1h內(nèi)具有優(yōu)異的耐受性；膜材與35%DMSO或35%DMAc的溶劑接觸情況下24h內(nèi)具有優(yōu)異的耐受性，沒(méi)有觀察到視覺(jué)或功能缺陷。

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