1、任何生產(chǎn)過(guò)程的改動(dòng)都是以提高產(chǎn)品的安全性和有效性為基本出發(fā)點(diǎn)，在提高或至少不改變最初國(guó)家批準(zhǔn)產(chǎn)品安全性和有效性的基礎(chǔ)上進(jìn)行相關(guān)改進(jìn)。

2、任何涉及安全性和有效性的重大變更在實(shí)施變更前均需要獲得批準(zhǔn)方可實(shí)施。所有變更，不論是否對(duì)質(zhì)量、安全性或療效有影響，都需要進(jìn)行驗(yàn)證并記錄下來(lái)備查。

3、可比性研究包括工藝可比性、產(chǎn)品質(zhì)量可比性和穩(wěn)定性可比性，必要時(shí)還應(yīng)進(jìn)行非臨床及臨床研究數(shù)據(jù)的可比性分析。

4、進(jìn)行生產(chǎn)過(guò)程變更的生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)向NMPA提出申請(qǐng)，并遞交相關(guān)方案和資料，提供證明資料，說(shuō)明該變更不引起產(chǎn)品質(zhì)量的內(nèi)在變化，由NMPA組織專家進(jìn)行審查并確定變更的類型及應(yīng)遞交的相關(guān)材料。

5、抗體藥工藝中填料變更程度根據(jù)與相關(guān)部門溝通后確定（重大變更、中等變更、微小變更）。

1.變更說(shuō)明：例如進(jìn)口填料XXX變更為百林科層析填料XXX。

2.提交變更驗(yàn)證相關(guān)資料：填料說(shuō)明書，穩(wěn)定性考察報(bào)告，與變更填料參數(shù)及COA的比較，三批產(chǎn)品檢測(cè)報(bào)告等。并且變更的這個(gè)填料在工藝中的作用在工藝允許的范圍內(nèi)。

3.變更前后主要有效成分生物學(xué)變化的研究：如Protein A填料國(guó)產(chǎn)化后，需提交IgG的生物活性研究報(bào)告等。

4.變更前后至少3批生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品質(zhì)量分析資料，包括生產(chǎn)各關(guān)鍵階段中間產(chǎn)品、原液及終產(chǎn)品的分析、檢測(cè)及穩(wěn)定性研究資料。如生產(chǎn)是500L原液，Protein A填料變更后，在500L原液規(guī)模做3批產(chǎn)品并提交這3批產(chǎn)品的質(zhì)量分析資料。

百林科商業(yè)化規(guī)模填料變更案例分享

對(duì)所有影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更進(jìn)行評(píng)估和管理，與質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)變更控制的專人溝通。根據(jù)企業(yè)產(chǎn)品所處階段，對(duì)照現(xiàn)行法規(guī)，開展變更流程控制。

評(píng)估其對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量或?qū)Ξa(chǎn)品驗(yàn)證狀態(tài)的潛在影響。藥企可以根據(jù)變更的性質(zhì)、范圍，對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量或?qū)Ξa(chǎn)品驗(yàn)證狀態(tài)潛在影響的程度將變更分類(如重大、中等或微小變更)。判斷變更所需的驗(yàn)證、額外的檢驗(yàn)以及穩(wěn)定性考察應(yīng)有科學(xué)依據(jù)。

變更必須經(jīng)過(guò)評(píng)估、記錄和證明，以便公司能夠證明它有足夠的知識(shí)來(lái)準(zhǔn)備和管理變更的影響。應(yīng)將其記錄在案，并在實(shí)施之前提供給有關(guān)機(jī)構(gòu)供其核準(zhǔn)。這包括：對(duì)變更的詳細(xì)描述，變更的理由；所涉及的產(chǎn)品；受影響的生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)或區(qū)域；用于評(píng)估產(chǎn)品質(zhì)量變化影響的方法和研究的描述，以及來(lái)自這些研究的數(shù)據(jù)(可比性研究方案)；相關(guān)的驗(yàn)證方案和數(shù)據(jù)；相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)操作程序的參考清單。

在基于科學(xué)知識(shí)的前提下，充分考慮已有對(duì)產(chǎn)品及工藝的理解，特別是CQA、CPP、KPP和CMA。填料變更一般認(rèn)為改變的是CMA（關(guān)鍵物料），對(duì)填料的基礎(chǔ)化學(xué)組分、結(jié)構(gòu)、交聯(lián)度、粒徑、孔徑、配基等都有影響，繼而對(duì)裝柱、層析工藝產(chǎn)生影響，最后對(duì)純度、雜質(zhì)產(chǎn)生影響。所以層析填料變更必須對(duì)以上影響進(jìn)行充分評(píng)估。

可比性研究的執(zhí)行是基于風(fēng)險(xiǎn)的遞進(jìn)原則。它有三個(gè)層面，最底層的是藥學(xué)可比性，即用分析手段對(duì)藥物的質(zhì)量屬性做不同維度的分析，以分析其可比性。如果在這一層（藥學(xué)可比性），無(wú)法證明工藝變更的可比性，就需要遞進(jìn)至上一層（非臨床研究），使用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)比較工藝變更前后藥物的PK/PD以及毒理。如果在這一層，企業(yè)仍然無(wú)法證明其可比性的話，就需要更進(jìn)一步地遞進(jìn)至最上層，用臨床實(shí)驗(yàn)來(lái)證明其可比性。

層析填料變更一般在工藝研究（Scale down）基礎(chǔ)上，確定變更可能的分類，進(jìn)行生產(chǎn)規(guī)模的變更研究（1-3批次），并開展制劑穩(wěn)定性研究。層析填料是一種特殊的關(guān)鍵物料，隨生產(chǎn)過(guò)程中反復(fù)使用其關(guān)鍵的核心性能參數(shù)會(huì)持續(xù)發(fā)生變化，為了保證在其壽命終點(diǎn)也能保證滿足工藝需求的性能，必須開展填料壽命研究。如果該步驟層析涉及病毒清除，那么還需開展除病毒研究，這種研究一般在Scale down模型下開展。

完成研究后，建議與所屬地藥監(jiān)部門進(jìn)行溝通，確定變更申報(bào)流程，根據(jù)《藥品注冊(cè)管理辦法》提報(bào)相關(guān)管理機(jī)構(gòu)。層析填料變更一般屬于中等或重大變更，需要批準(zhǔn)后方可執(zhí)行。

生物制品的變更往往難在，生物制品本身比較復(fù)雜，沒(méi)有統(tǒng)一的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。前期的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)設(shè)置太過(guò)寬泛不具有可比性，這就需要我們不僅要考察變更后的質(zhì)量結(jié)果是否符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，還需要對(duì)以往的多批次數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)比分析設(shè)置出合理的可比性驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)。另外，由于生物制品在體內(nèi)作用的途徑較復(fù)雜，這就導(dǎo)致在前期研究中我們可能并不能建立出與臨床試驗(yàn)結(jié)果相關(guān)的藥學(xué)指標(biāo)；我們研究的藥學(xué)可比性可能無(wú)法代表臨床可比性。總之，我們需要對(duì)變更進(jìn)行全面的評(píng)估，盡早進(jìn)行變更，對(duì)變更研究應(yīng)盡量充分；即使在變更批準(zhǔn)后，我們也需要對(duì)變更后的研究數(shù)據(jù)不斷回顧、再評(píng)估。

如果您有填料變更需求，百林科應(yīng)用團(tuán)隊(duì)可提供相關(guān)支持，如需更多詳情請(qǐng)掃描下方二維碼立刻聯(lián)系我們！