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生物反應(yīng)器的放大

反應(yīng)器的優(yōu)化和放大，通常需要在產(chǎn)品質(zhì)量可接受的范圍內(nèi)，先對培養(yǎng)操作參數(shù)進行優(yōu)化，才可以實現(xiàn)產(chǎn)品的高表達。

這些參數(shù)包括溫度、氣體流速和攪拌速度、溶解氧和CO₂、pH、滲透壓摩爾濃度、氧化還原電位?；罴?xì)胞濃度、活力常用于確定培養(yǎng)物的生理狀態(tài)。

圖片1.png

圖1

圖1.說明了細(xì)胞培養(yǎng)操作策略和參數(shù)對培養(yǎng)環(huán)境條件的影響，如溶解氧(DO)， pH，滲透壓，溶解CO₂，混合，流體動力剪切，以及環(huán)境如何影響過程性能的測量，如細(xì)胞生長，代謝物濃度，產(chǎn)品滴度和產(chǎn)品質(zhì)量。

當(dāng)我們考慮擴大規(guī)模時，應(yīng)先保持小規(guī)模的工藝性能。大規(guī)模細(xì)胞培養(yǎng)過程由許多單元操作組成，包括種子培養(yǎng)、接種培養(yǎng)和生產(chǎn)運行（見圖2.)每個步驟都有其關(guān)鍵的工藝性能指標(biāo)，如細(xì)胞生長、活力和滴度，以及適當(dāng)?shù)漠a(chǎn)品質(zhì)量屬性。工藝放大的成功通常由這些符合預(yù)定義標(biāo)準(zhǔn)的關(guān)鍵工藝指標(biāo)和產(chǎn)品質(zhì)量屬性來衡量。

圖片2.png

圖2.大規(guī)模細(xì)胞培養(yǎng)工藝步驟及其關(guān)鍵工藝性能參數(shù)

降低將高密度小工藝擴大到大規(guī)模生物反應(yīng)器的難度，需要通過提供足夠的氧氣和CO2，選擇適當(dāng)?shù)拇笠?guī)模生物反應(yīng)器操作參數(shù)來實現(xiàn)。

生物反應(yīng)器操作參數(shù)可分為體積依賴性參數(shù)，如工作體積、進料體積、攪拌、曝氣量。非體積依賴性參數(shù)，如pH、溶解氧、溫度。

一般放大的策略都是按比例放大與體積相關(guān)的參數(shù)，同時保持與體積無關(guān)的參數(shù)在小尺度過程中使用的相同設(shè)定點，一些體積相關(guān)的參數(shù)由于生物反應(yīng)器的幾何形狀、液面體積比、氣體狀態(tài)和控制能力的差異，即應(yīng)用非線性效應(yīng)，難以線性放大/縮小。

在生物反應(yīng)器放大過程中，攪拌和曝氣是需要適當(dāng)放大的兩個重要條件，以實現(xiàn)不同規(guī)模的工藝性能比較。

調(diào)整攪拌以提供充分的混合和氧的質(zhì)量傳遞，并且通常使用相同的比能量耗散率進行縮放，而調(diào)整曝氣以適當(dāng)供應(yīng)氧氣和去除多余的CO₂。

CO₂的去除取決于許多因素，包括碳酸氫鹽濃度、曝氣和攪拌速率、氣泡大小以及葉輪的類型和位置。在小型生物反應(yīng)器中，操作參數(shù)的可操作范圍通常很寬，因為即使在相對較低的攪拌速度下，混合通常也不是問題，而且由于較大的表面體積比，溶解的CO2去除也很有效。但在大型生物反應(yīng)器中，這些參數(shù)需要仔細(xì)選擇。因為與攪拌相關(guān)的剪切力，例如葉輪尖端速度和與曝氣相關(guān)的CO2積累，可能會隨著規(guī)模的擴大而增加。

除了大規(guī)模生物反應(yīng)器的操作挑戰(zhàn)，細(xì)胞培養(yǎng)工藝規(guī)?；钠渌Ｒ娤葳灏ㄔ吓蔚脚蔚淖兓?、培養(yǎng)基制備的一致性、培養(yǎng)基保持穩(wěn)定性，以及在漫長的生產(chǎn)過程中細(xì)胞系的穩(wěn)定性。

這些問題通常可以使用縮小模型來識別

一個合格的細(xì)胞培養(yǎng)縮小模型能夠在小范圍內(nèi)重現(xiàn)大規(guī)模工藝性能，為評估和解決大規(guī)模系統(tǒng)的任何意外性能問題提供了關(guān)鍵信息除生產(chǎn)支持外，該模型還可用于工藝表征和驗證實驗，以研究工藝操作參數(shù)的可接受范圍，并確定關(guān)鍵操作參數(shù)。

百林科生產(chǎn)生物反應(yīng)器型號囊括50L到2000L體積，各種生物反應(yīng)器可滿足生物制藥工藝需求。同時，提供靈活定制服務(wù)，定制預(yù)先設(shè)計完成好的罐體形狀，更好的適用于工藝放大。

基于放大經(jīng)驗積累模擬，百林科生產(chǎn)玻璃罐反應(yīng)器（1L到20L）能夠滿足小規(guī)模實驗室體積細(xì)胞培養(yǎng)，實驗室規(guī)模從傳統(tǒng)的搖瓶或wave培養(yǎng)替換為玻璃罐培養(yǎng)從各個體積玻璃罐培養(yǎng)的放大培養(yǎng)積累工藝放大經(jīng)驗，找尋更好的放大工藝參數(shù)。

CytoLinX^? GB玻璃臺式生物反應(yīng)器

特點：

? 可配置性強：靈活性強，適配度高，更多選擇讓工藝開發(fā)和表征更加靈活（并可根據(jù)需求提供/支持工藝放大的各種玻璃罐體積）。

? 應(yīng)用領(lǐng)域廣：可根據(jù)客戶的特殊工藝要求制作，同樣適用于ADC和mRNA領(lǐng)域。

? 耐用性強：罐體采用高硼硅玻璃，保證耐高溫，耐腐蝕性好，易清潔。

? 穩(wěn)定性高：設(shè)備控制穩(wěn)定，溫度，DO,pH聯(lián)動控制效果好。

? 選擇性多：根據(jù)不同工藝大泡，微泡均可選擇，滿足多種工藝要求。

百林科CytoLinX^? BR一次性罐體式生物反應(yīng)器 圖片4.png

特點：

? 罐體形狀結(jié)構(gòu)良好，功能齊全，單個控制柜可通過插拔控制多臺反應(yīng)罐，實現(xiàn)成本的大幅度降低（根據(jù)工藝需求可提供不同大小反應(yīng)罐體積，支持工藝放大）。

? 采用穩(wěn)定的PCS7系統(tǒng)，符合ISA 88控制系統(tǒng)，可實現(xiàn)全廠控制。

? 軟件設(shè)計符合21 CFR Part 11，界面用戶友好。

? 配置靈活，可根據(jù)用戶需求進行部分定制。

? 設(shè)備配件均采用進口高端品牌，并經(jīng)過出廠檢測保證正常使用。

? 配套使用一次性生物反應(yīng)袋底通大泡、中泡、微泡可選，滿足多種工藝需。

參考文獻：

1、Feng Li,Natarajan Vijayasankaran,Amy(Yijuan) Shen, Robert Kiss, and Ashraf Amanullah , Cell culture processes for monoclonal antibody production,2010 Sep-Oct; 2(5): 466–477.doi: 10.4161/mabs.2.5.12720 MAbs.

2、Zhu MM, Goyal A, Rank DL, Gupta SK, Boom TV, Lee SS. Effects of elevated pCO2 and osmolality on growth of CHO cells and production of antibody-fusion protein B1: A case study. Biotechnol Prog. 2005;21:70–77. [PubMed] [Google Scholar]

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