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文獻(xiàn)分享 | 生物反應(yīng)器放大的基本原則

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生物反應(yīng)器放大的目的是增加產(chǎn)量，同時(shí)保持相似的產(chǎn)品產(chǎn)量和質(zhì)量。這意味著可比的細(xì)胞生產(chǎn)力（目標(biāo)產(chǎn)物收率）、細(xì)胞密度和生存力以及細(xì)胞代謝必須跨尺度保存。為了實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)，必須保持盡可能多的操作參數(shù)不變。與規(guī)模無(wú)關(guān)的變量，如溫度、pH值、溶解氧設(shè)定值和營(yíng)養(yǎng)進(jìn)料策略，可在工藝放大過(guò)程中輕松保持恒定（表1.）。

然而，與規(guī)模相關(guān)的參數(shù)，如攪拌、葉輪尖端速度、混合時(shí)間、雷諾數(shù)和通氣流速，不可能在整個(gè)放大過(guò)程中同時(shí)保持恒定。因?yàn)樗鼈儗?duì)攪拌速度、葉輪直徑和容器直徑有不同的依賴性。

最終，這些參數(shù)會(huì)影響操作成本、培養(yǎng)異質(zhì)性、氣體轉(zhuǎn)移特性和施加于細(xì)胞的剪切應(yīng)力。

一般來(lái)說(shuō)攪拌罐生物反應(yīng)器的體積功率輸入通常保持在10–80w/m3的范圍內(nèi)，但其他因素，包括混合速度、混合時(shí)間、葉輪尖端速度和雷諾數(shù)根據(jù)生產(chǎn)規(guī)模而具有不同的值。如表2.中所示，在規(guī)模上攪拌速度隨著增加而降低。

圖片1.png

表1.尺度自變量及尺度應(yīng)變量

圖片2.png

表2. 不同生產(chǎn)規(guī)模對(duì)應(yīng)相關(guān)參數(shù)的典型值

然而，由于葉輪尺寸增加，葉輪尖端速度和雷諾數(shù)遵循相反的趨勢(shì)。最后，由于容器直徑的增加，混合時(shí)間也隨著規(guī)模的增加而增加。

1、幾何相似性

幾何相似性通常是放大生物反應(yīng)器的首要標(biāo)準(zhǔn)。如果反應(yīng)器罐體直徑增加，所有其他長(zhǎng)度（反應(yīng)器罐體高度、葉輪直徑和葉輪寬度）都會(huì)以相同的比例系數(shù)增加。

通常，用于細(xì)胞培養(yǎng)的生物反應(yīng)器容器的高徑比（H/D）在臺(tái)式生物反應(yīng)器中為1–2，在中試和工業(yè)規(guī)模生物反應(yīng)器中為2–3。保持H/D會(huì)影響與表面和體積相關(guān)的因素，如熱傳遞、氣體傳遞和混合。由于在容器壁上發(fā)生熱交換，單位體積的熱傳遞隨著體積的增加而減少。恒定的H/D縱橫比會(huì)顯著降低表面積與體積之比（Ac/V），從而導(dǎo)致用于充氧和二氧化碳汽提的表面曝氣作用降低。這對(duì)于剪切敏感型細(xì)胞至關(guān)重要，因?yàn)闅怏w傳輸速率的重要性以及對(duì)混合速度和氣體噴射流速的限制。

2、動(dòng)態(tài)相似性和放大標(biāo)準(zhǔn)

當(dāng)所有相關(guān)力的比率在不同尺度上保持不變時(shí)，存在動(dòng)態(tài)相似性，從而導(dǎo)致類似的流場(chǎng)。在放大過(guò)程中，必須根據(jù)哪些因素對(duì)細(xì)胞培養(yǎng)性能影響最大來(lái)選擇標(biāo)準(zhǔn)。由于相互依存性，當(dāng)一個(gè)關(guān)鍵參數(shù)保持不變時(shí)，其他因素可能會(huì)在增加后出現(xiàn)顯著變化。在數(shù)量上，可能導(dǎo)致在較小規(guī)模上沒有遇到的問題。關(guān)鍵的相互依賴的變化可以在表3.中看到用于攪拌容器的一些最常見的放大標(biāo)準(zhǔn)。

例如，在放大過(guò)程中保持恒定的體積功率輸入將轉(zhuǎn)化為最大剪切速率的增加（來(lái)自較大的尖端速度）和攪拌速度的降低。反過(guò)來(lái)，降低攪拌速度將導(dǎo)致混合時(shí)間增加，從而可能導(dǎo)致不希望的環(huán)境異質(zhì)性。在放大過(guò)程中，恒定的葉輪尖端速度或恒定的雷諾數(shù)（即類似的流體力學(xué)狀態(tài)）也意味著混合速度降低。

圖片3.png

表3. 幾何相似生物反應(yīng)器

放大參數(shù)的相互依賴關(guān)系

在剪切敏感細(xì)胞的情況下，可以使用恒定的葉輪尖端速度；然而，體積功率的降低必須通過(guò)更高的氣體流速來(lái)補(bǔ)償，以保持可接受的氧傳導(dǎo)速率，這可能導(dǎo)致細(xì)胞損傷。此外，保持恒定的葉輪尖端速度所需的較低混合速度將導(dǎo)致較大規(guī)模的較差混合。因此，對(duì)于產(chǎn)量的巨大差異，葉輪尖端速度可能不是合適的放大標(biāo)準(zhǔn)。

放大過(guò)程中恒定的混合時(shí)間將導(dǎo)致葉輪尖端速度的增加，這可能導(dǎo)致電池?fù)p壞以及功率的極大增加。氧轉(zhuǎn)移，批量混合和適當(dāng)?shù)腃O2汽提通常被認(rèn)為是生物反應(yīng)器放大過(guò)程中最重要的因素。因此，對(duì)于CHO細(xì)胞生物反應(yīng)器培養(yǎng)物的放大，最常選擇對(duì)氣體轉(zhuǎn)移和混合影響最小的標(biāo)準(zhǔn)。

百林科擁有罐體式生物反應(yīng)器及玻璃罐生物反應(yīng)器等產(chǎn)品，百林科生產(chǎn)的CytoLinX^? BR一次性罐體式生物反應(yīng)器滿足生物制藥10L到2000L的工藝需求，并提供靈活定制服務(wù)。

基于放大經(jīng)驗(yàn)積累模擬，百林科生產(chǎn)CytoLinX^? GB臺(tái)式玻璃生物反應(yīng)器（1L到20L）能夠滿足小規(guī)模實(shí)驗(yàn)室體積細(xì)胞培養(yǎng)，各種培養(yǎng)體積可供挑選滿足不同培養(yǎng)體積的需求，靈敏、穩(wěn)定的DO、pH控制保證工藝參數(shù)的監(jiān)控，助力完成更好的工藝參數(shù)驗(yàn)證，配備審計(jì)追蹤功能，協(xié)作記錄相關(guān)操作步驟。

百林科CytoLinX^? GB臺(tái)式玻璃反應(yīng)器

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產(chǎn)品特點(diǎn)：

可配置性強(qiáng)：靈活性強(qiáng)，適配度高，更多選擇讓工藝開發(fā)和表征更加靈活（并可根據(jù)需求提供/支持工藝放大的各種玻璃罐體積）。
應(yīng)用領(lǐng)域廣：可根據(jù)客戶的特殊工藝要求制作，同樣適用于ADC和mRNA領(lǐng)域。
耐用性強(qiáng)：罐體采用高硼硅玻璃，保證耐高溫，耐腐蝕性好，易清潔。
穩(wěn)定性高：設(shè)備控制穩(wěn)定，溫度，DO,pH聯(lián)動(dòng)控制效果好
選擇性多：根據(jù)不同工藝大泡，微泡均可選擇，滿足多種工藝要求。

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產(chǎn)品特點(diǎn)：

罐體形狀結(jié)構(gòu)良好，功能齊全，單個(gè)控制柜可通過(guò)插拔控制多臺(tái)反應(yīng)罐，實(shí)現(xiàn)成本的大幅度降低（根據(jù)工藝需求可提供不同大小反應(yīng)罐體積，支持工藝放大）；
采用穩(wěn)定的PCS7系統(tǒng)，符合ISA 88控制系統(tǒng)，可實(shí)現(xiàn)全廠控制；
軟件設(shè)計(jì)符合21 CFR Part 11，界面用戶友好；
配置靈活，可根據(jù)用戶需求進(jìn)行部分定制；
設(shè)備配件均采用進(jìn)口高端品牌，并經(jīng)過(guò)出廠檢測(cè)保證正常使用；
配套使用一次性生物反應(yīng)袋底通大泡、中泡、微泡可選，滿足多種工藝需求；

參考文獻(xiàn)：

Lucas Lemire, Phuong Lan Pham, Yves Durocher, and Olivier Henry 《Practical Considerations for the Scale-Up of Chinese Hamster Ovary (CHO) Cell Cultures》under exclusive license to Springer Nature Switzerland AG 2021 R. P?rtner (ed.), Cell Culture Engineering and Technology, Cell Engineering 10, https://doi.org/10.1007/978-3-030-79871-01_2

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